抗精神病药物治疗的性别差异 | 引“精”聚“点” · 第 15 期

罗庆华  副主任医师重庆医科大学附属第一医院博士，副教授，副主任医师，硕士研究生导师中国医师协会精神科医师分会委员中华医学会精神医学专委会青年委员重庆市心理卫生协会监事重庆市医学会精神医学专委会综合医院精神卫生服务学组组长美国哈佛医学院和加州大学洛杉矶分校访问学者重庆市中青年高端医学后备人才

对于精神分裂症等精神障碍而言，女性患者通常被认为比男性拥有更好的治疗结局，表现为住院时间更少、自杀率更低，更少触犯法律，且能与家人和朋友保持更友好的关系。这种明显的优势是否可以归因于抗精神病药物治疗应答的性别差异？

为探讨这一课题，来自加拿大多伦多大学的研究者检索了近十年的定性和定量文献并撰写综述，分别从抗精神病药物治疗应答的性别差异、药物不良反应的性别差异以及药理学机制三方面进行了评论和总结。本项综述发表于Neuropharmacology（影响因子4.431）。

治疗应答的性别差异

研究显示，首发精神病女性患者使用抗精神病药治疗一年时的反应优于男性。一项剂量监测研究发现，男女患者对抗精神病药物的治疗应答无明显差异，但较年轻的女性（20-39岁)维持治疗的剂量明显低于男性；40岁以后，女性所需剂量明显高于男性。

因药物种类而异

一项为期3年的前瞻性研究显示，就临床总体印象量表（CGI）得分及生活质量的改善程度而言，性别是治疗应答的预测因素。其中，男女性在使用经典抗精神病药和氯氮平时治疗应答差异最为显著；使用奥氮平时病情改善相仿，但生活质量的改善存在差异；使用利培酮则无显著性别差异，提示抗精神病药物治疗应答的性别差异因药物种类而异。

另有研究报道称，女性对奥氮平的治疗应答优于男性；慢性病程的女性患者对氟哌啶醇的治疗应答优于男性；绝经前女性对奥氮平及氟哌啶醇的应答优于绝经后女性；女性患者用药剂量整体低于男性；未发现患者对利培酮和氨磺必利应答的明显性别差异。

总体而言，一项针对随机对照试验和荟萃分析的系统综述表明，女性对抗精神病药物的反应更佳，而男性需更高剂量才能达到与女性等同的精神病性症状改善。

不良反应的性别差异

女性患者发生不良反应的风险较男性患者高50%-70%。在抗精神病药的基础上联用其他药物对女性的不利影响高于男性，这可能与女性寿命更长导致老年女性患者更多，抑郁症、焦虑症、失眠和疼痛综合征（头痛、肌肉骨骼疼痛、痛经）在女性中患病率更高，以及月经周期、妊娠、更年期有关。

关于女性使用抗精神病药物时发生体重增加、代谢症状、性功能障碍和心律失常等事件的报道很多，且较男性更普遍，尤其是使用大剂量、联用多种抗精神病药物、联用抗精神病药物与其他药物的患者。抗精神病药物可增加女性心血管疾病风险，尤其是绝经后女性。

药代/药效动力学的性别差异

药代动力学

剂量方面，国际共识专家组建议，应根据患者人群的特征调整药物剂量，老年患者、儿童患者、女性患者、肝功能受损患者以及体重过轻的患者可考虑适当降低药物剂量。

▶ 药物吸收：目前男女口服药物吸收率的净性别差异尚不清楚，可能因药物而异。就肌肉注射而言，女性皮下脂肪较男性多，意味着女性肌肉注射药物后灌注较差，药物吸收较慢。

▶ 药物分布：相比于男性，女性的体脂比例通常较高。大部分抗精神病药物更易在脂肪组织中累积，导致消除半衰期延长，这对确定抗精神病药的最佳用药时间间隔以及预测停药后的复发时间可能具有重要意义。雌激素和孕激素可降低糖蛋白水平，而后者可限制药物穿越血脑屏障到达大脑，提示女性使用某些抗精神病药物时的生物利用度可能更高。

▶ 药物代谢： 雌激素可影响CYP450酶系的活性，女性CYP1A2活性较男性低，加之吸烟比例低，其对部分精神药物的代谢能力较弱，如奥氮平及氯氮平。

▶ 药物清除：药物的肝脏清除率受肝血流量和肝酶活性的影响。女性肝血流量较男性低，受性激素的影响，女性P糖蛋白水平（调节药物排入胆管）为男性的一半。男性肾小球滤过较女性更快，药物清除率较高。

药效动力学

2016年的一项研究显示，同样是使用奥氮平，男性患者需要大约20mg/d方可实现70%的D2受体占有率，而女性患者仅需要10mg/d。研究者认为，药代动力学本身难以解释D2受体占有率的性别差异，而性激素对D2受体的调节作用可能扮演了重要的角色。

女性对抗精神病药物的治疗应答还受月经周期、妊娠、产后、闭经、避孕药、生育药、激素替代和更年期的影响。

同时，联用其他药物可能会增强或抑制抗精神病药物的疗效。相比于男性，女性精神障碍患者更多地联用其他药物，如抗抑郁药、止痛药和催眠药等，以及保健品等；这些物质可能增强或减弱抗精神病药的疗效

除此之外，遗传因素同样具有重要作用，如COMT基因多态性与抗精神病药物的疗效及不良反应有关。

主要结论

女性患者抗精神病药物的有效剂量可能低于男性患者，尤其是奥氮平和氯氮平；女性患者绝经后需增加抗精神病药物的剂量，此时有效剂量与男性相似；处于月经周期、妊娠、产后、哺乳期及绝经期的女性也需考虑调整抗精神病药物处方；相比于男性，抗精神病药的某些不良反应对女性患者的困扰更大，如体重增加。

处方抗精神病药物是一门科学和艺术。临床选择药物和剂量时往往遵循指南建议，但仍需考虑到性别因素及特殊患者群体，以获得最佳的治疗效果。

精神障碍的表现形式虽有重叠，但其在症状、治疗应答、病程以及致残性方面却存在显著差异，这使得解释抗精神病药物治疗应答的性别差异更加困难，不同抗精神病药物之间也会存在差异。综合所有因素，整个女性群体对抗精神病药物的反应是否优于男性，本综述尚无法回答。

专家述评

目前，包括精神分裂症在内的精神疾病仍以抗精神病药物治疗为主。临床上，医生选择药物和剂量时往往遵循指南的建议，但仍需考虑到性别因素及特殊患者，以获得最佳治疗效果。

该综述从抗精神病药物治疗应答的性别差异、药物不良反应的性别差异以及药理学机制三方面提供了令人信服的证据，证明抗精神病药物治疗应答存在性别差异。例如：女性患者的抗精神病药物有效剂量可能低于男性患者，这种差异与抗精神病药物种类有关，尤其是奥氮平、氯氮平和氟哌啶醇；女性绝经后需增加抗精神病药物剂量，绝经后女性的抗精神病有效剂量与男性相似；处于月经周期、妊娠期、产后、哺乳期及绝经期的女性也需考虑特殊的抗精神病药物治疗方案；相比于男性，女性更容易受到抗精神病药的某些不良反应的困扰，比如体重增加、溢乳、月经紊乱、骨质疏松等等。

上述结果为临床工作中的很多方面提供了一定程度的指导意义，包括：在抗精神病药物普遍最低有效剂量的滴定上，女性患者的预期剂量低于男性；同一女性精神病患者在不同时期（绝经前后、妊娠期、产后、哺乳期等）有必要对其抗精神病药物治疗方案进行相应的调整；针对不同性别精神病患者对抗精神药物所致副作用种类、程度及普遍最低剂量（致副作用）存在的差异，通过抗精神病药物治疗方案的差异性调整，以期在保证治疗有效的同时将副作用降到最低。

最后，研究者提出本综述的局限性——有太多的变量会影响抗精神病药物的反应，所以很难提供确定性的指导。整个女性群体对抗精神病药物的反应是否优于男性，该综述尚无法回答。如药代动力学上，目前男女口服药物吸收率的净性别差异尚不清楚；药效动力学上，从抗精神病药物对个体各类激素的影响，到性激素影响不同性别患者精神疾病本身的表现，再到抗精神病药物疗效及副作用的性别差异，等问题的具体机制，尚未完全研究清楚。上述局限提示我们，未来需要加强对抗精神病药物的性别差异的精准研究，以期为临床提供更多确切而精准的指导。

文献索引：Seeman MV. Men and women respond differently to antipsychotic drugs. Neuropharmacology. 2020 Feb;163:107631. doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.05.008. Epub 2019 May 8. PMID: 31077728.

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